昨天，我根據(jù)一個(gè)網(wǎng)絡(luò)視頻寫了
“餓得死”的癌細(xì)胞 一文，借助微信傳播和網(wǎng)站轉(zhuǎn)載，“流毒”甚廣，一時(shí)間弄得“謠言”滿天飛！有人質(zhì)疑，生酮飲食真的可以把癌細(xì)胞餓死嗎？那個(gè)視頻并非嚴(yán)格的科學(xué)報(bào)道，何足為憑？那些說(shuō)法有沒(méi)有嚴(yán)格的科學(xué)論證？
生酮飲食“餓死”癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)源于何時(shí)？
現(xiàn)在我恰好準(zhǔn)備寫一篇有關(guān)胰島素及葡萄糖影響垂體瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的論文，于是帶著以上質(zhì)疑檢索了部分研究文獻(xiàn)，尤其關(guān)注人類腫瘤的臨床試驗(yàn)部分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。不查不知道，一查嚇一跳！原來(lái)早在1995年（也就是20年前）美國(guó)科學(xué)家就開(kāi)展了生酮飲食治療兒童腦腫瘤的臨床試驗(yàn)。
在經(jīng)過(guò)短短7天的生酮飲食試驗(yàn)后，兩例腦腫瘤女童患者的血糖比正常水平低，而血中酮體水平升高20-30倍，腫瘤部位的葡萄糖吸收平均降低了21.8%。其中一名患者又追加了12個(gè)月的生酮飲食試驗(yàn)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的跡象（參考文獻(xiàn)1）。
生酮飲食抗腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果如何？
從1995年到2010年，在腦腫瘤動(dòng)物模型中開(kāi)展了大量生酮飲食與腦腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)性的研究，得出的結(jié)論都是生酮飲食可以抑制腦腫瘤生長(zhǎng)，而且做出了非常樂(lè)觀的預(yù)期：生酮飲食是“有效治療惡性腦腫瘤的替代方法”（an effective alternative therapy for malignant brain tumor）（參考文獻(xiàn)2）。
生酮飲食或配合放化療能治療人體腫瘤嗎？
到了2010年，意大利科學(xué)家又在人體試驗(yàn)中用生酮飲食（脂肪：碳水化合物+蛋白質(zhì)=4:1，每日600千卡）治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。經(jīng)過(guò)兩個(gè)月治療后，患者體重減輕20%，而且腦中無(wú)可見(jiàn)腫瘤組織?？墒?，在停止治療后10周內(nèi)，腫瘤就復(fù)發(fā)了（參考文獻(xiàn)3）。
2014年，美國(guó)匹茲堡大學(xué)癌癥研究所的研究人員配合放療、化療開(kāi)展生酮飲食治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)，結(jié)果在6名參加生酮飲食療法的患者中，有4人在14個(gè)月的隨訪中全部存活下來(lái)（參考文獻(xiàn)4）。
生酮飲食是否只對(duì)腦腫瘤有效？
大家注意到，以往開(kāi)展的生酮飲食抗腫瘤的臨床試驗(yàn)都是針對(duì)腦腫瘤的，莫非該療法對(duì)其他腫瘤無(wú)效？還是讓數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話吧！在人乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌細(xì)胞移植腫瘤動(dòng)物模型中，生酮飲食是有明確治療效果的（參考文獻(xiàn)5、6、7）。顯然，生酮飲食對(duì)腦腫瘤以外的其他腫瘤的治療效果，還有賴今后開(kāi)展人體試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。
生酮飲食抗癌療法有無(wú)大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持？
迄今在美國(guó)NIH掛上號(hào)并已完成I期臨床試驗(yàn)的是德國(guó)圖平根大學(xué)開(kāi)展的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究（Ketogenic diet for Recurrent Glioblastoma，ERGO)，從2007年開(kāi)始，2010年結(jié)束，歷時(shí)3年（有圖為證，原文網(wǎng)址：https://clinicaltrials.gov/show/NCT00575146）。
在項(xiàng)目完成后，他們于2014年在《國(guó)際腫瘤學(xué)雜志》（Int J Oncol）發(fā)表文章，全面總結(jié)了以上臨床試驗(yàn)結(jié)果（參考文獻(xiàn)8）。在總共20名參加臨床試驗(yàn)的患者中，他們得出如下幾個(gè)結(jié)論：
1、3位患者（15%）因無(wú)法耐受生酮飲食而放棄；
2、未觀察到生酮飲食引起的嚴(yán)重副作用；
3、接受測(cè)試的13位患者中有12位（92%）至少一次尿檢酮體陽(yáng)性；
4、1位患者稍有起色，2位患者6周后病情穩(wěn)定；
5、所有患者的平均無(wú)腫瘤進(jìn)展存活期（PFS）為5周，最短3周，最長(zhǎng)13周；
6、平均存活期從試驗(yàn)開(kāi)始至32周；
7、7位接受貝伐珠單抗與生酮飲食聯(lián)合治療的患者中有6位（86%）表現(xiàn)全部或部分客觀反應(yīng)。
由于I期臨床試驗(yàn)的主要目的是觀察人體對(duì)新藥的耐受程度，以便為制定給藥方案提供依據(jù)，也就意味著該試驗(yàn)的生酮飲食的配方及食用方法并非最佳，最終導(dǎo)致17位接受生酮飲食治療的患者出現(xiàn)病情進(jìn)展。
在這些腫瘤復(fù)發(fā)患者中，13位未實(shí)施拯救方案，8位接受藥物拯救治療，并繼續(xù)輔以生酮飲食，其中1位用ACNU/teniposide，4位用貝伐珠單抗，3位用貝伐珠單抗和irinotecan。用貝伐珠單抗者的平均PFS為21.1周（12-124周），達(dá)到6個(gè)月PFS的人數(shù)為43%。
胰島素如何促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)？
一種被稱為萊昂綜合征（Laron's syndrome）的遺傳性侏儒癥，源于生長(zhǎng)激素受體基因缺陷。有趣的是，這些病人患癌癥及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)極低，推測(cè)生長(zhǎng)激素與胰島素樣生長(zhǎng)因子可能促進(jìn)腫瘤增殖。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，胰島素及胰島素生長(zhǎng)因子可以通過(guò)活化PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸，而此過(guò)程受腫瘤抑制因子PTEN拮抗。
當(dāng)PTEN突變導(dǎo)致PI3K過(guò)度激活時(shí)，細(xì)胞就傾向于攝入大量葡萄糖用于無(wú)氧呼吸（瓦勃效應(yīng)），使代謝活性增高10-20倍，結(jié)果產(chǎn)生過(guò)量活性氧自由基，致使DNA損傷加劇，從而引起高頻率的細(xì)胞癌變。還發(fā)現(xiàn)糖尿病治療藥物二甲雙胍（甲福明）可使癌癥發(fā)生率降低25%-40%，其間胰島素水平顯著降低，推測(cè)高水平胰島素增大致癌風(fēng)險(xiǎn)。
在攝入高脂低糖的生酮飲食時(shí)，由于血糖水平降低，胰島素分泌隨之減少，于是將胰島素致癌或促癌的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。相反，生糖飲食可以大幅提高胰島素水平，促癌能力當(dāng)然有所提升了。由此可見(jiàn)，胰島素抵抗及2型糖尿病患者的致癌風(fēng)險(xiǎn)很高。
生糖飲食為何提高致癌風(fēng)險(xiǎn)？
不過(guò)，究竟是高胰島素血癥還是高葡萄糖血癥促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)尚無(wú)定論，也許不同腫瘤及不同細(xì)胞有所差異。有人認(rèn)為高糖環(huán)境可以通過(guò)多條途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。例如，高糖通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1和GLUT3、生長(zhǎng)因子及其受體、其他生長(zhǎng)促進(jìn)信號(hào)，可以加速腫瘤細(xì)胞增殖。高糖通過(guò)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子、脯氨酸水化酶和細(xì)胞色素c，也與腫瘤細(xì)胞的抗凋亡活性有關(guān)（參考文獻(xiàn)9）。
我們也發(fā)現(xiàn)，胰島素不僅不能促進(jìn)腦垂體瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及其腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，反而抑制生長(zhǎng)與表達(dá)。倒是高濃度的葡萄糖卻促進(jìn)腦垂體瘤細(xì)胞的快速增殖，并伴隨腫瘤標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)以及細(xì)胞凋亡率下降等現(xiàn)象（論文數(shù)據(jù)整理中）。
兩點(diǎn)初步結(jié)論
鑒于腫瘤細(xì)胞具有線粒體功能缺陷的特點(diǎn)，限制葡萄糖供應(yīng)肯定不利于腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。作為化療或放療的輔助手段，以生酮飲食為代表的代謝干預(yù)可能進(jìn)一步加劇腫瘤細(xì)胞的死亡。
不過(guò)，體內(nèi)代謝狀況復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞的生命力旺盛，單純的生酮飲食可能不足以完全制服腫瘤惡變，而且可能還表現(xiàn)組織、類型、時(shí)期差異性，如肝癌是否會(huì)得益于肝臟的糖異生作用，也是今后需要深入研究的問(wèn)題。
參考文獻(xiàn)
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