昨天，我根據(jù)一個網(wǎng)絡(luò)視頻寫了
“餓得死”的癌細胞 一文，借助微信傳播和網(wǎng)站轉(zhuǎn)載，“流毒”甚廣，一時間弄得“謠言”滿天飛！有人質(zhì)疑，生酮飲食真的可以把癌細胞餓死嗎？那個視頻并非嚴格的科學(xué)報道，何足為憑？那些說法有沒有嚴格的科學(xué)論證？
生酮飲食“餓死”癌細胞的實驗源于何時？
現(xiàn)在我恰好準備寫一篇有關(guān)胰島素及葡萄糖影響垂體瘤細胞生長的論文，于是帶著以上質(zhì)疑檢索了部分研究文獻，尤其關(guān)注人類腫瘤的臨床試驗部分的實驗結(jié)果。不查不知道，一查嚇一跳！原來早在1995年（也就是20年前）美國科學(xué)家就開展了生酮飲食治療兒童腦腫瘤的臨床試驗。
在經(jīng)過短短7天的生酮飲食試驗后，兩例腦腫瘤女童患者的血糖比正常水平低，而血中酮體水平升高20-30倍，腫瘤部位的葡萄糖吸收平均降低了21.8%。其中一名患者又追加了12個月的生酮飲食試驗，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)腫瘤進展的跡象（參考文獻1）。
生酮飲食抗腫瘤的動物實驗結(jié)果如何？
從1995年到2010年，在腦腫瘤動物模型中開展了大量生酮飲食與腦腫瘤生長相關(guān)性的研究，得出的結(jié)論都是生酮飲食可以抑制腦腫瘤生長，而且做出了非常樂觀的預(yù)期：生酮飲食是“有效治療惡性腦腫瘤的替代方法”（an effective alternative therapy for malignant brain tumor）（參考文獻2）。
生酮飲食或配合放化療能治療人體腫瘤嗎？
到了2010年，意大利科學(xué)家又在人體試驗中用生酮飲食（脂肪：碳水化合物+蛋白質(zhì)=4:1，每日600千卡）治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）。經(jīng)過兩個月治療后，患者體重減輕20%，而且腦中無可見腫瘤組織?？墒?，在停止治療后10周內(nèi)，腫瘤就復(fù)發(fā)了（參考文獻3）。
2014年，美國匹茲堡大學(xué)癌癥研究所的研究人員配合放療、化療開展生酮飲食治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤臨床試驗，結(jié)果在6名參加生酮飲食療法的患者中，有4人在14個月的隨訪中全部存活下來（參考文獻4）。
生酮飲食是否只對腦腫瘤有效？
大家注意到，以往開展的生酮飲食抗腫瘤的臨床試驗都是針對腦腫瘤的，莫非該療法對其他腫瘤無效？還是讓數(shù)據(jù)來說話吧！在人乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌細胞移植腫瘤動物模型中，生酮飲食是有明確治療效果的（參考文獻5、6、7）。顯然，生酮飲食對腦腫瘤以外的其他腫瘤的治療效果，還有賴今后開展人體試驗進行驗證。
生酮飲食抗癌療法有無大型臨床試驗數(shù)據(jù)支持？
迄今在美國NIH掛上號并已完成I期臨床試驗的是德國圖平根大學(xué)開展的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤研究（Ketogenic diet for Recurrent Glioblastoma，ERGO)，從2007年開始，2010年結(jié)束，歷時3年（有圖為證，原文網(wǎng)址：https://clinicaltrials.gov/show/NCT00575146）。
在項目完成后，他們于2014年在《國際腫瘤學(xué)雜志》（Int J Oncol）發(fā)表文章，全面總結(jié)了以上臨床試驗結(jié)果（參考文獻8）。在總共20名參加臨床試驗的患者中，他們得出如下幾個結(jié)論：
1、3位患者（15%）因無法耐受生酮飲食而放棄；
2、未觀察到生酮飲食引起的嚴重副作用；
3、接受測試的13位患者中有12位（92%）至少一次尿檢酮體陽性；
4、1位患者稍有起色，2位患者6周后病情穩(wěn)定；
5、所有患者的平均無腫瘤進展存活期（PFS）為5周，最短3周，最長13周；
6、平均存活期從試驗開始至32周；
7、7位接受貝伐珠單抗與生酮飲食聯(lián)合治療的患者中有6位（86%）表現(xiàn)全部或部分客觀反應(yīng)。
由于I期臨床試驗的主要目的是觀察人體對新藥的耐受程度，以便為制定給藥方案提供依據(jù)，也就意味著該試驗的生酮飲食的配方及食用方法并非最佳，最終導(dǎo)致17位接受生酮飲食治療的患者出現(xiàn)病情進展。
在這些腫瘤復(fù)發(fā)患者中，13位未實施拯救方案，8位接受藥物拯救治療，并繼續(xù)輔以生酮飲食，其中1位用ACNU/teniposide，4位用貝伐珠單抗，3位用貝伐珠單抗和irinotecan。用貝伐珠單抗者的平均PFS為21.1周（12-124周），達到6個月PFS的人數(shù)為43%。
胰島素如何促進腫瘤生長？
一種被稱為萊昂綜合征（Laron's syndrome）的遺傳性侏儒癥，源于生長激素受體基因缺陷。有趣的是，這些病人患癌癥及糖尿病的風(fēng)險極低，推測生長激素與胰島素樣生長因子可能促進腫瘤增殖。同時也發(fā)現(xiàn)，胰島素及胰島素生長因子可以通過活化PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進葡萄糖向細胞內(nèi)的運輸，而此過程受腫瘤抑制因子PTEN拮抗。
當(dāng)PTEN突變導(dǎo)致PI3K過度激活時，細胞就傾向于攝入大量葡萄糖用于無氧呼吸（瓦勃效應(yīng)），使代謝活性增高10-20倍，結(jié)果產(chǎn)生過量活性氧自由基，致使DNA損傷加劇，從而引起高頻率的細胞癌變。還發(fā)現(xiàn)糖尿病治療藥物二甲雙胍（甲福明）可使癌癥發(fā)生率降低25%-40%，其間胰島素水平顯著降低，推測高水平胰島素增大致癌風(fēng)險。
在攝入高脂低糖的生酮飲食時，由于血糖水平降低，胰島素分泌隨之減少，于是將胰島素致癌或促癌的風(fēng)險降至最低。相反，生糖飲食可以大幅提高胰島素水平，促癌能力當(dāng)然有所提升了。由此可見，胰島素抵抗及2型糖尿病患者的致癌風(fēng)險很高。
生糖飲食為何提高致癌風(fēng)險？
不過，究竟是高胰島素血癥還是高葡萄糖血癥促進腫瘤細胞生長尚無定論，也許不同腫瘤及不同細胞有所差異。有人認為高糖環(huán)境可以通過多條途徑促進腫瘤進展。例如，高糖通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1和GLUT3、生長因子及其受體、其他生長促進信號，可以加速腫瘤細胞增殖。高糖通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子、脯氨酸水化酶和細胞色素c，也與腫瘤細胞的抗凋亡活性有關(guān)（參考文獻9）。
我們也發(fā)現(xiàn)，胰島素不僅不能促進腦垂體瘤細胞的生長及其腫瘤標志物的表達，反而抑制生長與表達。倒是高濃度的葡萄糖卻促進腦垂體瘤細胞的快速增殖，并伴隨腫瘤標志物表達上調(diào)以及細胞凋亡率下降等現(xiàn)象（論文數(shù)據(jù)整理中）。
兩點初步結(jié)論
鑒于腫瘤細胞具有線粒體功能缺陷的特點，限制葡萄糖供應(yīng)肯定不利于腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。作為化療或放療的輔助手段，以生酮飲食為代表的代謝干預(yù)可能進一步加劇腫瘤細胞的死亡。
不過，體內(nèi)代謝狀況復(fù)雜，腫瘤細胞的生命力旺盛，單純的生酮飲食可能不足以完全制服腫瘤惡變，而且可能還表現(xiàn)組織、類型、時期差異性，如肝癌是否會得益于肝臟的糖異生作用，也是今后需要深入研究的問題。
參考文獻
1. Nebeling LC et al. 1995. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutrational status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutri 14: 202-208
2. Zhou W et al. 2007. The calorically restricted diet, an effective alternative therapy for malignant brain tumor. Nutr Metab (London) 4: 5
3. Zuccoli G et al. 2010. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy with a restricted ketogenic diet: case report. Nutr Metab (London) 7: 33
4. Champe CE et al. 2014. Targeting metabolism with a ketogenic diet during the treatment of glioblastoma multiforme. J Neurooncol 117: 125-131
5. Gluschnaider U et al. 2014. Long-chain fatty acid analogues suppress breast tumorigenesis and progression. Cancer Res 74: 6991-7002
6. Masko EM et al. 2010. Low-carbohydrate diets and prostate cancer: how low is "low enough"? Cancer Prev Res (Phila) 3: 1124-1131
7.Shukla SK et al. 2014. Metabolism reprogramming induced by ketone bodies diminishes the pancreatic cancer cachexia. Cancer Metab 2: 18
8. Rieger J et al. 2014. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol 44: 1843-1852
9. Ryu TY et al. 2014. Hyperglycemia as a risk factor for cancer progression. Diabetes Metab J 38: 330-336
